La prévention et le traitement des thromboses artérielles et veineuses requièrent l’utilisation de molécules anti-thrombotiques spécifiques :
- les antiplaquettaires sont utilisés dans le traitement et la prévention des thromboses artérielles,
- les anticoagulants (héparines, antivitamines K, anticoagulants oraux non antivitamine K) sont administrés dans la prévention et le traitement des thromboses veineuses, ainsi qu’en pathologie artérielle,
- les fibrinolytiques sont utilisés à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde, de l'accident vasculaire cérébral ischémique, et de l’embolie pulmonaire à haut risque pour lyser rapidement le thrombus.
1.1 - Rappel de la physiologie de l’hémostase
L’hémostase a pour fonction de préserver l’intégrité vasculaire, et comporte trois étapes : l’hémostase primaire, la coagulation et la fibrinolyse. Les principaux acteurs mis en jeu sont la paroi vasculaire, les plaquettes et des protéines activatrices ou inhibitrices de la coagulation (figure 1).
1 Hémostase primaire, 2 : coagulation, 3 : fibrinolyse. FvW : facteur von Willebrand, FT : facteur tissulaire, TFPI : tissue factor pathway inhibitor, tPA
: activateur tissulaire du plasminogène, UK : urokinase, PAI-1 : inhibiteur de l’activateur du plasminogène, PDF : produits de dégradation de la fibrine,
AT : antithrombine, PC/PS : protéine C/protéine S, GPIb : glycoprotéine membranaire Ib, GPIIbIIIa : complexe glycoprotéique membranaire IIbIIIa. PL
phospholipides.
La phase initiale de l’hémostase primaire débute par le recrutement des plaquettes sur le sous-endothélium exposé lors d’une brèche vasculaire ou d’une
rupture de plaque d’athérome. Le FvW sert de pont entre son récepteur la glycoprotéine Ib (GPIb) sur la plaquette et le collagène du sous-endothélium. Il
en résulte une phase d'activation plaquettaire. La formation d’un agrégat plaquettaire dépend de l’interaction entre le fibrinogène et son récepteur
plaquettaire, la glycoprotéine IIb-IIIa (GPIIb-IIIa). L’exposition des phospholipides (PL) chargés négativement à la surface des plaquettes activées
constitue le support de l’activité procoagulante des plaquettes sur lequel vont s’activer les complexes enzymatiques de la coagulation.
La coagulation consolide l’agrégat plaquettaire grâce à la génération de thrombine qui transforme le fibrinogène en fibrine. Elle est initiée par
la formation du complexe FT-FVIIa qui génère les premières traces de thrombine. Celles-ci amplifient la réaction en activant les plaquettes, le FV, le
FVIII et le FXI. Le complexe FT-FVIIa active simultanément le FIX et le FX fixés sur les PL de la membrane des plaquettes activées. Le FIXa (en présence de
FVIIIa, PL et Ca2+ = complexe tenase) et le FXa (en présence de FVa, PL et Ca2+ = complexe prothrombinase) activent ensuite leurs
substrats respectifs, les FX et FII. Le FII devient thrombine (IIa) pour transformer le fibrinogène en fibrine. Les principaux inhibiteurs de la
coagulation, l’AT et le système PC/PS et le TFPI sont les régulateurs négatifs de la coagulation. L’AT inhibe à la fois les FIXa, Xa, XIa, IIa et le TFPI
inhibe le facteur VIIa lié au FT. La thrombine active la PC qui, en présence de son cofacteur la PS, inhibe les FVa et VIIIa.
La fibrinolyse intervient de façon physiologique pour assurer la réperméabilisation d'un vaisseau, après formation d'un thrombus. La plasmine, issue de la
protéolyse du plasminogène soit par le tPA soit par l’urokinase, va protéolyser la fibrine, mais aussi le fibrinogène et les FV et VIII de la coagulation.
Il en résulte la formation des produits de dégradation de la fibrine (D-Dimères) et du fibrinogène. Des inhibiteurs de la fibrinolyse tels que PAI-1
empêche la dissémination du phénomène, au-delà du thrombus.
1.2 - Les traitements antiplaquettaires
Les plaquettes peuvent être activées par différents agonistes (collagène, thrombine) lors de la rupture des plaques d’athérome, induisant la synthèse et la libération de substances proagrégantes, principalement l’adénosine diphosphate (ADP) et le thromboxane A2 (TxA2) qui amplifient le processus d’activation. Cette activation modifie la conformation du récepteur plaquettaire du fibrinogène, la GPIIbIIIa, qui peut alors se lier au fibrinogène entraînant ainsi la formation d’agrégats plaquettaires. Les médicaments antiplaquettaires actuellement utilisés dans la prévention et le traitement de la thrombose artérielle sont des inhibiteurs (figure 2) :- de la voie du TxA2 dont la cible est la cyclo-oxygénase 1 (COX1) ou
- de la voie de l'ADP ou
- des récepteurs plaquettaires du fibrinogène (anti-GPIIbIIIa).
vWF : facteur von Willebrand, ADP : adénosine diphosphate, PG : prostaglandine, TXA2 : thromboxane A2
1.2.1 - Inhibiteurs de la voie du TxA2
L'acide acétylsalicylique, aspirine est le principal inhibiteur de la voie du TxA2. Il induit une inhibition irréversible de la COX1 plaquettaire, bloquant ainsi la synthèse du TxA2 (puissant agoniste plaquettaire). Comme les plaquettes sont dépourvues de noyau, elles ne peuvent pas resynthétiser la COX1 et l’effet inhibiteur de l’aspirine persiste jusqu’au renouvellement des plaquettes (7 à 10 jours).1.2.2 - Inhibiteurs de la voie de l'ADP
Ticlopidine = Ticlid ® , clopidogrel = Plavix ® et prasugrel = Efient ® sont des thiénopyridines qui inhibent la fixation de l'adénosine diphosphate (ADP) sur l’un de ses 3 récepteurs plaquettaires (P2Y12) par un mécanisme compétitif et irréversible. Le Ticagrelor = Brilique® appartient à la famille des cyclopentyltriazolopyrimidines (CPTP) qui inhibe de façon réversible non pas la fixation de l'ADP à P2Y12 mais la transduction du signal de ce récepteur. Ces inhibiteurs de la voie de l'ADP s’administrent par voie orale. Le clopidogrel et le prasugrel sont des pro-drogues qui doivent être métabolisées par le foie pour devenir actives. Il faut 3 à 4 jours de traitement pour atteindre l’équilibre mais une dose de charge permet de réduire ce délai. Le prasugrel, bien qu’étant une prodrogue de même que le clopidogrel, a une biotransformation plus efficace que le clopidogrel. Le ticagrelor est actif directement et est de plus métabolisé par le foie en métabolite également actif.1.2.3 - Inhibiteurs des récepteurs plaquettaires du fibrinogène (anti-GPIIbIIIa)
- abciximab = RéoPro ® est un anticorps monoclonal chimérique murin/humain qui, en inhibant la fixation du fibrinogène sur la GPIIbIIIa, empêche l'agrégation irréversible des plaquettes.
- eptifibatide = Integrilin®, un heptapeptide cyclique et tirofiban = Agrastat®, un mimétique non peptidique, sont utilisés dans les SCA-ST pour éviter les infarctus du myocarde mais aussi dans les STEMI. Ils sont administrés par voie IV en association avec héparine + aspirine.
- Les anti-GPIIbIIIa dont l’usage est réservé au SAMU peuvent induire des thrombopénies en quelques heures qui nécessitent une surveillance de la numération plaquettaire.
1.3 - Les traitements anticoagulants
Les anticoagulants actuellement disponibles comportent des anticoagulants parentéraux (héparine non fractionnée ou HNF, héparines de bas poids moléculaire ou HBPM, pentasaccharide, danaparoïde sodique, bivalirudine), et des anticoagulants oraux : antivitamines K (AVK) ou anticoagulants oraux directs (AOD) à action spécifique directe anti-Xa ou anti-IIa. Les anticoagulants parentéraux d’action rapide sont utilisés sur des périodes courtes en pré, post opératoire ou à la phase aiguë des accidents thromboemboliques artériels et veineux, en attendant l’efficacité des antivitamines K (AVK). De nouvelles molécules de synthèse chimique ayant des cibles spécifiques, les AOD, actives par voie orale, d’action rapide, sans surveillance biologique ont été développées : le rivaroxaban (anti-Xa), l’apixaban (anti-Xa), l’édoxaban (anti-Xa) et le dabigatran étexilate (anti-IIa) (figure 3). Figure 3. Mode d’action des différents anticoagulants
1.3.1 - Les héparines et le pentasaccharide
Les héparines (héparines de bas poids moléculaire, héparine non fractionnée) et le pentasaccharide ont une action anticoagulante indirecte en accélérant par 1000 la vitesse d’inactivation des enzymes de la coagulation par l’AT. Elles se fixent à l'AT par une structure de 5 sucres (pentasaccharide) et modifient sa conformation. Une chaîne d'héparine de plus de 18 monosaccharides possède des activités anti-IIa et anti-Xa comparables via l’AT, alors qu’une chaîne plus courte a une activité anti-Xa préférentielle (figure 4). L'héparine non fractionnée (HNF) est un polysaccharide sulfaté naturel extrait de l'intestin de porc. C'est un mélange de molécules de poids moléculaire variable (4000 à 30000 Da). L’HNF est clivée par une héparinase hépatique et éliminée en partie par les reins, ce qui explique le risque de surdosage en cas d'insuffisance hépatique et rénale sévère (moindre que dans le cas des HBPM). Elle est administrée par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Sa ½ vie est de 90 minutes environ en IV. L'HNF a des activités anti-IIa et anti-Xa équivalentes et allonge le TCA. Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) sont obtenues par fragmentation de l'HNF. Elles se lient moins que l’HNF aux protéines plasmatiques d’où une moindre variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique (1 à 2 injections sous-cutanées par jour, sans surveillance biologique sauf cas particulier). Leur ½ vie est environ deux fois plus longue que celle de l'HNF (2-4h). Elles sont éliminées presque exclusivement par voie rénale, ce qui explique le risque de surdosage en cas d'insuffisance rénale. Le fondaparinux (pentasaccharide) est une molécule de synthèse constituée de l'enchaînement des 5 sucres nécessaires à la liaison de l'héparine à l’AT. Il inhibe sélectivement le facteur Xa. Le pic de concentration plasmatique (Cmax) est atteint 2 à 3 heures après 1 injection unique sous-cutanée. L’élimination est rénale. Chez l’insuffisant rénal, le sujet âgé et les patients < 50 kg, la ½ vie d’élimination est plus longue. Figure 4. Représentation schématique du mode d’action des HNF, HBPM et pentasaccharide
1.3.2 - Le danaparoïde sodique
Le danaparoïde sodique est un mélange de glycosaminoglycanes sulfatés de bas poids moléculaire extraits de la muqueuse intestinale de porc. Il renferme du sulfate d’héparane, du sulfate de dermatane et une faible quantité de sulfate de chondroïtine. Il est caractérisé par un rapport d’activité anti-Xa-anti-IIa élevé (>20).1.3.3 - La bivalirudine
La bivalirudine est un inhibiteur direct et spécifique de la thrombine qui se lie à la fois au site catalytique et à l’exosite de liaison des anions de la thrombine. Elle est administrée par voie intra-veineuse.1.3.4 - Les antivitamines K (AVK)
Les facteurs vitamine (vit) K-dépendants (FII, VII, X, IX, PC et PS) deviennent actifs dans le foie grâce à l’activité d’une carboxylase, qui, en carboxylant leurs acides glutamiques, les rend actifs sur la coagulation. Cette enzyme a pour cofacteur la vit K réduite. Les AVK empêchent la réduction de la vit K. On distingue deux sous-classes d’AVK, les dérivés coumariniques (warfarine=Coumadine®, acénocoumarol=Sintrom®) et les dérivés de l’indanedione (fluindione= Previscan®) (tableau I). Cette distinction n’a d’intérêt en pratique clinique qu’en cas d’allergie ou de résistance à une classe. Sur le plan pharmacocinétique, on distingue les AVK à ½ vie courte, inférieure à 24h (acénocoumarol), et les AVK à ½ vie longue, supérieure à 24 h (warfarine et fluindione). Tous les AVK se prescrivent en une prise quotidienne, les AVK à ½ vie longue permettent d’obtenir un effet anticoagulant plus stable (tableau I). Les AVK sont métabolisés par le foie via le cytochrome P450 (CYP2C9). Il existe un déterminisme génétique de la résistance ou de l’hypersensibilité aux AVK, lié à des polymorphismes de ce cytochrome. Tableau I. Principales caractéristiques des AVK AVK ½ vie courte|
AVK ½ vie courte |
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| Molécule DCI (ND) | Acénocoumarol (Sintrom® Mini-Sintrom®) |
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Dosage |
cp 4 mg cp 1 mg |
| ½ vie
élimination |
8 h |
| Délai d’action |
18-24h |
| Dose initiale |
4 mg |
| Posologie moyenne |
4-8 mg/j |
| Durée d’action |
48-96 h |
|
AVK ½ vie longue |
||
| Molécule DCI (ND) | fluindione (Préviscan®) | warfarine (Coumadine®) |
| Dosage |
cp 20 mg |
cp 2 et 5 mg |
| ½ vie élimination |
31 h
|
35 à 45 h |
| Délai d’action |
24-48h |
36h |
| Dose initiale |
20 mg |
5 mg |
| Posologie moyenne |
20-40 mg/j |
4-10 mg/j |
| Durée d’action |
48-72 h |
96-120 h |
1.3.5 - Les anticoagulants oraux directs (AOD) : apixaban, edoxaban, rivaroxaban et dabigatran
Les principales caractéristiques des anticoagulants oraux non antivitamines K sont rappelées dans le tableau II. Ils sont tous obtenus par synthèse chimique et ont des cibles spécifiques, soit anti-Xa sélectif (apixaban, edoxaban, rivaroxaban,), soit anti-IIa (dabigatran). Ils ont une action directe et ne nécessitent pas de liaison à l’antithrombine (figure 3). Ils sont absorbés par voie orale, d’action immédiate. Le dabigatran étexilate est une prodrogue du dabigatran. Après administration orale le dabigatran étexilate est converti en dabigatran. L’élimination du dabigatran est essentiellement rénale (80%), 35% pour le rivaroxaban, 25% pour l’apixaban, 50% pour l’edoxaban. Toutes ces molécules sont contre-indiquées en présence d’une insuffisance rénale sévère définie par une clairance de la créatinine (ClCr) calculée par la formule de Cockcroft : < 30 mL/min pour le dabigatran. L’apixaban, l’edoxaban et le rivaroxaban, ne sont pas recommandés en cas de ClCr < 15 mL/min, et utilisés avec prudence ou à plus faible dose en cas de ClCr entre 15 et 29 mL/min. Ces molécules sont toutes des substrats de la P-glycoprotéine (P-gp), l’apixaban, l’edoxaban et le rivaroxaban, sont des substrats du cytochrome P450 (notamment des isoformes CYP3A4 et 3A5) : l’association aux inhibiteurs de la Pgp tels que le kétoconazole, le ritonavir, le vérapamil, le tacrolimus est contre-indiquée car augmente la concentration de ces molécules. Tableau II. Principales caractéristiques des anticoagulants oraux directs- Anti-Xa
Apixaban (Eliquis®)
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Apixaban (Eliquis ®) |
| Origine | Synthèse chimique |
| Mécanisme d’action | Anti-Xa |
| Administration | Per os |
| Biodisponibilité | 66% |
| Délai d’action | Court |
| Tmax | 2 h |
| ½ vie | 8-15h |
| Métabolisme | Cytochrome 3A4, P Glycoprotéine |
| Non recommandé | Transaminases > 2N ou Bilirubine > 1,5N |
| Elimination | 27% rénale |
| Contre-indication | Clairance créatinine < 15 mL/min |
| Association médicamenteuse contre-indiquée | kétoconazole, ciclosporine, itraconazole, tacrolimus |
| Association médicamenteuse prudente | diltiazem, naproxène, amiodarone, verapamil, quinidine |
| Antidote spécifique | Oui, non disponible** |
Edoxaban (Lixiana®)
|
Edoxaban (Lixiana ®) |
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| Origine | Synthèse chimique |
| Mécanisme d’action | Anti-Xa |
| Administration | Per os |
| Biodisponibilité | 62% |
| Délai d’action | Court |
| Tmax | 1-2 h |
| ½ vie | 10-14h |
| Métabolisme | Cytochrome 3A4, P Glycoprotéine |
| Non recommandé | Transaminases > 2N ou Bilirubine > 1,5N |
| Elimination | 35% rénale |
| Contre-indication | Clairance créatinine < 15 mL/min |
| Association médicamenteuse contre-indiquée | kétoconazole, ciclosporine, itraconazole, tacrolimus |
| Association médicamenteuse prudente | Clarithromycine erythromycine amiodarone, dronedarone verapamil, quinidine |
| Antidote spécifique | Oui, non disponible** |
Rivaroxaban (Xarelto®)
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Rivaroxaban (Xarelto ®) |
| Origine | Synthèse chimique |
| Mécanisme d’action | Anti-Xa |
| Administration | Per os |
| Biodisponibilité | 80-100% |
| Délai d’action | Court |
| Tmax | 2-4h |
| ½ vie | 7-13h |
| Métabolisme | Cytochrome 3A4, P Glycoprotéine |
| Non recommandé | Transaminases > 2N ou Bilirubine > 1,5N |
| Elimination | 66% rénale (33% inactif) |
| Contre-indication | Clairance créatinine < 15 mL/min |
| Association médicamenteuse contre-indiquée | kétoconazole, ciclosporine, itraconazole, tacrolimus |
| Association médicamenteuse prudente | |
| Antidote spécifique | Oui, non disponible** |
- Anti-IIa
Dabigatran (Pradaxa®)
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Dabigatran (Pradaxa ®) |
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| Origine | Synthèse chimique |
| Mécanisme d’action | Anti-IIa |
| Administration | Per os |
| Biodisponibilité | 6,5%, stable Prodrogue : dabigatran étéxilate à dabigatran |
| Délai d’action | Court |
| ½ vie | 12-17h |
| Métabolisme | P Glycoprotéine |
| Non recommandé | Transaminases > 2N ou Bilirubine > 1,5N |
| Elimination | 80% rénale |
| Contre-indication | Clairance créatinine < 30 mL/min |
| Association médicamenteuse contre-indiquée | kétoconazole, ciclosporine, itraconazole, tacrolimus |
| Association médicamenteuse prudente | amiodarone, quinidine, verapamil |
| Antidote spécifique | Oui* Hémodialyse |
*Un antidote du dabigatran, idarucizumab (Praxbind®) est disponible au cas par cas dans le cadre du dispositif post-ATU dans l’attente de l’évaluation par la commission de transparence et son inscription sur la liste des médicaments agréés aux collectivités. Une étude de phase III est en cours, les premiers résultats ayant mis en évidence une efficacité de l’antidote associée néanmoins à une mortalité de 20% (Pollack CV et al 2015). D’autres données seront nécessaires pour confirmer la sécurité de ce produit. Les principales indications des AOD sont :
- la prévention des thromboses veineuses après prothèse totale de hanche (PTH) ou de genou (PTG)
- le traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP), et la prévention de leur récidive
- la prévention des complications thromboemboliques au cours de la fibrillation auriculaire (FA).
- Le syndrome coronaire aigu en complément du traitement usuel antiplaquettaire (rivaroxaban seulement)
- Prévention chirurgie orthopédique
| Posologie usuelle | 5 mg/jour en 2 prises par jour de 2,5 mg ; débuter 12 à 24 h après l’intervention |
| Durée | 32 à 38 jours dans la PTH 10 à 14 jours dans la PTG |
| Adaptation posologie |
- |
| Posologie usuelle | 10 mg/jour en 1 prise par jour ; débuter 6 à 10 h après l’intervention |
| Durée | 5 semaines dans la PTH 2 semaines dans la PTG |
| Adaptation posologie |
- |
| Posologie usuelle | 110 mg une fois : débuter 1 à 4 h après l’intervention : puis 220 mg/jour en 1 prise par jour |
| Durée | 28 à 35 jours dans la PTH 10 jours dans la PTG |
| Adaptation posologie | ↘ dose à 150 mg/jour en 1 prise par jour : . Si Insuffisance rénale (IR) modérée . Si > 75 ans . Si association avec amiodarone, quinidine ou vérapamil ↘ dose à 75 mg/jour en 1 prise par jour : - si IR modérée + vérapamil |
- Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP) et prévention des récidives
| Posologie usuelle | . Jour 1 -7 : 20 mg/jour en 2 prises par jour de 10 mg . Jours 8 et suivants : 10 mg/jour en 2 prises par jour de 5 mg . Après 6 mois : 5 mg/jour en 2 prises par jour de 2,5 mg |
| Adaptation posologie |
- |
| Posologie usuelle | . Jour 1-5 : anticoagulant Voie parentérale . Jour 6 et suivants : 60 mg/jour en 1 prise par jour |
| Adaptation posologie | . Jour 6 et suivants : ↘ dose à 30 mg/jour en 1 prise par jour : . si insuffisance rénale modérée ou sévère . si association avec Ciclosporine, dronédarone, érythromycine, kétoconazole . si poids ≤ 60 kg |
| Posologie usuelle | . Jours 1-21 : 30 mg/jour en 2 prises par jour de 15 mg . Jour 22 et suivants : 20 mg/jour en 1 prise par jour |
| Adaptation posologie | . Jours 1-21 : 30 mg/jour en 2 prises par jour de 15 mg . Jour 22 et suivants : ↘ 15 mg/jour en 1 prise par jour : . si insuffisance rénale modérée ou sévère |
| Posologie usuelle | . Jour 1-5 : anticoagulant voie parentérale . Jour 6 et suivants : 300 mg/jour en 2 prises par jour de 150 mg |
| Adaptation posologie | . Jour 6 et suivants : ↘ dose à 220 mg/jour en 2 prises par jour de 110 mg . si > 80 ans . si association vérapamil Selon risque thrombotique et risque de saignement 300 mg/jour ou 220 mg/jour en 2 prises par jour de 150 mg ou 110 mg : . si insuffisance rénale modérée . 75-80 ans . si gastrite, oesophagite, reflux grastro-oesophagien . si ↗ risque de saignement |
- Fibrillation atriale
| Posologie usuelle | 10 mg/jour en 2 prises par jour de 5 mg |
| Adaptation posologie | ↘ dose à 5 mg/jour en 2 prises par jour de 2,5 mg : . si insuffisance rénale sévère . si ≥ 80 ans et poids ≤ 60 kg . si ≥ 80 ans et créatinine sérique ≥ 1,5 mg/dL (133 µmoles/L) . si Poids ≤ 60 kg et créatinine sérique ≥ 1,5 mg/dL (133 µmoles/L) |
| Posologie usuelle | 60 mg/jour en 1 prise par jour |
| Adaptation posologie | ↘ dose à 30 mg/jour en 1 prise par jour : . si insuffisance rénale modérée ou sévère . si association avec Ciclosporine, dronédarone, érythromycine, kétoconazole . si poids ≤ 60 kg |
| Posologie usuelle | 20 mg/jour en 1 prise par jour |
| Adaptation posologie | ↘ dose à 15 mg/jour en 1 prise par jour : . si insuffisance rénale modérée ou sévère |
| Posologie usuelle | 300 mg/jour en 2 prises par jour de 150 mg |
| Adaptation posologie | ↘ dose à 220 mg/jour en 2 prises de 110 mg : . si > 80 ans . si association vérapamil Selon risque thrombotique et risque de saignement 300 mg/jour ou 220 mg/jour en 2 prises par jour de 150 mg ou 110 mg : . si insuffisance rénale modérée . 75-80 ans . si gastrite, oesophagite, reflux grastro-oesophagien . si ↗ risque de saignement |
- Syndrome coronaire aigu
- Rivaroxaban (Xarelto®)
| Posologie usuelle | 5 mg/jour en 2 prises par jour de 2,5 mg |
| Adaptation posologie |
- |